Tiền thân của Tỉnh ủy Long An là Tỉnh ủy Chợ Lớn và Tỉnh ủy Tân An. Sau khi Đảng Cộng sản Việt Nam ra đời và sự thành lập Ban lâm thời Chấp ủy Đảng Cộng sản Việt Nam tại Nam Kỳ, phong trào cộng sản tại Nam Kỳ phát triển mạnh mẽ, nhiều chi bộ cộng sản ra đời số lượng đảng viên tăng nhanh chóng.

Đầu tháng 3/1930 Ban lâm thời Chấp ủy Nam Kỳ (sau là Xứ ủy Nam Kỳ) chỉ định các tỉnh ủy lâm thời các tỉnh. Tỉnh ủy lâm thời tỉnh Chợ Lớn và Tỉnh ủy lâm thời Tân An ra đời do Nguyễn Xuân Luyện làm Bí thư.

Tuy mới thành lập nhưng dưới sự chỉ đạo của Ban lâm thời Chấp ủy Nam Kỳ, tỉnh ủy lâm thời Chợ Lớn và Tân An đã tổ chức nhiều cuộc biểu tình của giai cấp lao động. Đặc biệt là ngày 1/5/1930 diễn ra cuộc biểu tình Bàu Trai. Đầu tháng 11/1930 Hội nghị Đảng bộ Chợ Lớn diễn ra và chính thức bầu Tỉnh ủy Chợ Lớn do Lê Quang Sung làm Bí thư.

Từ năm 1931, Pháp thẳng tay đàn áp các phong trào yêu nước tại Việt Nam. Nhiều đảng viên liên tục bị bắt từ Trung ương tới địa phương. Trong thời gian từ 1931-1937, tỉnh ủy Chợ Lớn và Tân An nhiều lần bị tan rã và tái lập lâm thời.

Sau khi Mặt trận bình dân theo đường lối cánh tả thắng cử tại Pháp. Đầu năm 1937, Chính phủ Pháp gửi Jules Brévié sang nhậm chứa Toàn quyền ở Đông Dương và Justin Godart, đảng viên Đảng Xã hội cấp tiến, làm phái viên sang điều tra tình hình Đông Dương. Nhận thấy tình hình có lợi, Tỉnh ủy tổ chức nhiều cuộc biểu tình đòi hỏi quyền lợi của giai cấp lao động. Tháng 10/1938 Tỉnh ủy Tân An chính thức được thành lập

Sau khi Thế chiến 2 bùng nổ, Chính phủ Pháp do Édouard Daladier lãnh đạo thẳng tay đàn áp các đảng Cộng sản tại chính quốc, tại Đông Dương, toàn quyền Đông Dương cũng thẳng tay đàn áp bắt bớ nhiều người yêu nước. Để chuẩn bị cho chiến tranh Pháp ra lệnh tổng động viên toàn Đông Dương, vơ vét tài sản nhân dân, áp đặt nhiều thứ thuế vô lý. Không chịu sự áp bức, Xứ ủy Nam Kỳ đã phát lệnh khởi nghĩa trên toàn Nam Kỳ năm 1940. Khởi nghĩa thất bại, Pháp đàn áp dã man, nhiều đảng viên bị bắt hoặc phải đào thoát khỏi địa phương.

Trong thời gian từ 1941-1945, tỉnh ủy Chợ Lớn bị tan rã sau được Xứ ủy Giải phóng lâm thời (sau là Ban Cán sự Nam Kỳ) chỉ định lại. Còn với Tỉnh ủy Tân An, cuối năm 1940, Tỉnh ủy lâm thời Tân An được thành lập. Với việc tổ chức lại phong trào, đồng thời Nhật Bản thua trận tại nhiều mặt trận. Tỉnh ủy Tân An và Tỉnh ủy Chợ Lớn đã lãnh đạo nhân dân trong tỉnh giành chính quyền tại địa phương lần lượt trong ngày 22/8 và 25/8/1945. Sau khi Pháp quay trở lại Đông Dương, Tỉnh ủy 2 tỉnh Chợ Lớn và Tân An tích cực kháng chiến chống lại quân đội Pháp.

Đầu năm 1957, tỉnh ủy Chợ Lớn sáp nhập vào Thành ủy Gia Định, một phần được tách thành lập tỉnh ủy Long An. Tỉnh ủy Tân An sáp nhập một số khu vực thành lập tỉnh ủy Kiến Tường. Để chuẩn bị cho Tổng khởi nghĩa tết Mậu Thân, tỉnh ủy Long An sáp nhập vào phân ủy phân khu 2, rồi phân khu 3 và phân khu 23 cho tới giữa năm 1972 tái lập tỉnh ủy Long An.

Sau khi thống nhất đất nước, 2 tỉnh ủy Kiến Tường và Long An sáp nhập và được gọi là Tỉnh ủy Long An.